La vacunación intranasal podría acabar con la pandemia

En diciembre de 2020, el porcentaje de población inmunizada era casi nulo. El planeta se estaba enfrentado a una nueva infección sin apenas inmunidad. Salvo unos pocos que, probablemente, tenían algo de inmunidad cruzada protectora por haber pasado catarros por coronavirus.

Hoy tenemos un panorama radicalmente distinto. Por una parte, más de un 90 % de los mayores de 12 años se han vacunado de modo completo en España. Y de otra parte, las diferentes olas de contagios sufridas (sobre todo las dos últimas oleadas, con predominio de la variantes y subvariantes de ómicron) han dejado probablemente a más de dos tercios de población con inmunidad natural.

En este contexto, ya no hay las mismas prisas por el desarrollo de nuevas vacunas. Hay muchas candidatas en diferentes fases de investigación, y los fabricantes de las que están en uso han focalizado sus esfuerzos en desarrollar versiones dirigidas frente a las nuevas variantes. Así han nacido las vacunas bivalentes, que tendremos disponibles en las próximas semanas.

En el primer año de la pandemia, la evolución del virus fue lenta, sin consecuencias funcionales. Pero desde 2021 se han sucedido variantes importantes de interés (alfa, beta, delta…), con una transmisibilidad y una evasión inmunitaria crecientes. Esto ha culminado con los linajes ómicron. Estamos asistiendo a un sensible descenso en la eficacia de las vacunas (y refuerzos) para bloquear las infecciones y la transmisión.

Por otra parte, algunos de los esfuerzos actuales pasan por investigar una nueva vía de administración de las vacunas: la intranasal. ¿Es esto tan determinante? ¿Son muy diferentes las consecuencias de introducir una vacuna por la nariz o mediante un pinchazo?

Este camino es la esperanza de empresas y grupos de investigación que trabajan en esa nueva vía. En lugar de inyecciones, se usarían aerosoles o gotas que se pondrían en la nariz o en la boca. Recientemente, una versión inhalada de la vacuna de la compañía CanSino Biologics frente a la covid-19 se aprobó como dosis de refuerzo en China.

Según la revista Nature y la compañía británica Airfinity, hay unas 100 vacunas orales o nasales en desarrollo en el mundo. En teoría, activan el sistema inmunitario por la misma vía de entrada que lo hace el virus (mucosas de las cavidades nasal y bucal). Esta activación permitirá detener rápidamente el patógeno en su camino, antes de que se propague.

Incluso, en el mejor e los casos, se podría prevenir la transmisión entre personas, lo que se ha venido llamando inmunidad esterilizante. No sería la primera vez que se administran vacunas por esta vía: ya funciona así una de las que se utilizan contra la polio, y también se han probado frente a la gripe o el cólera.

De esos 100 proyectos, hay al menos 20 prototipos testándose ya en humanos. No disponemos de muchos datos publicados, pero todo hace pensar que –al menos en modelos animales– sí inducen inmunidad esterilizante. Y no sólo para la covid-19: hay resultados también prometedores para inmunizar frente al VIH en macacos.

La vacuna inhalada de CanSino Biologics es exactamente la misma que se pone por vía intramuscular. Al incluirla en un nebulizador, el líquido puede inhalarse como aerosoles. Mientras, en la India se ha aprobado una vacuna de inoculación primaria (no de refuerzo), desarrollada por Bharat Biotech. En ambos casos son vacunas de adenovirus, y han pasado y superado los ensayos clínicos en fase III, aunque aún no se han publicado.

Los datos de la fase II de CanSino revelan que el refuerzo inhalado potencia los niveles de anticuerpos en sangre más significativamente que el refuerzo intramuscular. De la vacuna india solo sabemos que, según la farmacéutica, los resultados fueron «exitosos». Aún queda mucho por conocer de estos primeros productos intranasales, pero el reto de detener la transmisión (efecto esterilizante) parece todavía un listón muy alto.

Hay otros dos fármacos aparentemente en uso: Irán aprobó una vacuna en aerosoles fabricada por Razi Vaccine ya en octubre de 2021; se han repartido unas 5 000 dosis al público, pero no sabemos el resultado. Igualmente, el Gobierno ruso afirma haber desarrollado una versión intranasal de Sputnik V, pero tampoco hay más datos disponibles.

Cuando las vacunas se administran intramuscularmente se produce una fuerte reacción inmunitaria con la llegada a la sangre de células T (las que coordinan la respuesta), células B (las que fabrican anticuerpos) y anticuerpos. Estos últimos son sobre todo del tipo IgG, que tienen muy buena capacidad neutralizante.

Justamente, la capacidad de neutralizar el virus es una de las funciones más buscadas, y, aunque con las vacunas intramusculares se consiguen buenos niveles en sangre, apenas llegan esos anticuerpos a las mucosas.

Son muy deseables los anticuerpos del subtipo IgA, los mejor preparados para bloquear el virus en la vía de entrada (respiratoria). A la postre, por tanto, las células de memoria (T y B) y la presencia de IgA en las mucosas de entrada serán garantes de la deseada inmunidad esterilizante. Esto no se consigue con suficiente intensidad en la vacunación intramuscular.

Aunque la administración por la nariz induce una menor respuesta en sangre, esta es potente en las vías de entrada. La mucosa se recubre de IgA neutralizante y se puebla de células de memoria. Pero, además, en las vías respiratorias bajas se aprecia la llegada de IgG en buena cantidad.

Recientemente, en uno de los ensayos con la vacuna intranasal de CanSino, se ha visto que el refuerzo intranasal tras una inmunización primaria intramuscular es mejor que un refuerzo mediante pinchazo, ya que potencia más los niveles de anticuerpos en sangre (no mostrado en la figura). Así que la combinación de rutas de administración puede ser una pauta a tener en cuenta como protocolo futuro.

Las vacunas intranasales tienen otras ventajas clínicas y logísticas. Es más sencillo almacenarlas y transportarlas, y no precisan de agujas de inyección. Su acción es muy rápida, y al estar las mucosas muy vascularizadas, inducen respuestas inmunitarias robustas tanto en la mucosa como en sangre.

Las vacunas introducidas por la nariz prometen, por tanto, mayor eficacia en la situación actual que las intramusculares. Incluso más que las nuevas bivariantes, que se irán quedando obsoletas si el virus sigue mutando y originando nuevas variantes.

Entre estas nuevas vacunas, se ha colocado una española, la de la empresa Hipra, que contiene proteínas recombinantes de las variantes alfa y beta. Su autorización se está retrasando más de lo previsto, y se propone como dosis de refuerzo (no de inmunización primaria).

Pero muchas de las ilusiones del desarrollo español están puestas en la vacuna del grupo de Luis Enjuanes, Isabel Solá y Sonia Zúñiga, que tiene un diseño muy exigente. Además de ser de administración intranasal, reúne otras características que la hacen todavía más interesante.

Por un lado, contendrá el ARN completo del virus SARS-CoV-2, en vez de solamente el gen de la proteína S (spike). Este carácter, sin duda, la hará más fiable frente a eventuales nuevas variantes. Algunas mutaciones pueden hacer que se pierda eficiencia en neutralizar la proteína S, pero es muy improbable que el virus mute simultáneamente en todos sus genes. Así que se mantendrá la eficacia frente a otras partes de su estructura.

Pero, además, el ARN de esta vacuna es de los denominados autoamplificables (conocidos científicamente como replicones). Esto significa que el material genético dentro de nuestras células se podrá autocopiar entre 1 000 y 5 000 veces. Esto tiene dos consecuencias directas importantes: sólo será necesario administrar una dosis, y se utilizarán cantidades de ARN ínfimas comparadas con las que se usan en la actualidad. El proceso de fabricación será más eficaz.

Las pruebas en los primeros animales de laboratorio han tenido un resultado muy prometedor. Ahora está a punto de ser testada en macacos y, si todo sale bien, el siguiente paso será el ensayo clínico en personas. No habrá sido la vacuna más rápida, pero todos tenemos la esperanza de que sea la última necesaria.

Este artículo ha sido publicado en 'The Conversation'.