Diseñan una molécula capaz de retrasar el párkinson en ratones y monos

Como muchas investigaciones actuales, el trabajo liderado por Analia Bortolozzi, científica del CSIC e investigadora del IIBB y del Idibaps, pone en el punto de mira a la proteína alfa-sinucleína. Se sabe que un aumento de su expresión y su acumulación en algunas regiones del cerebro son señales tempranas de la cascada de mecanismos celulares que conducen a la degeneración de las neuronas dopaminérgicas, así que tratar de combatir su crecimiento es una de las claves para contrarrestar sus efectos.

El equipo de Bortolozzi diseñó una molécula que al ser administrada por vía intracerebroventricular, durante 28 días, logró reducir en un 60% la síntesis de esta proteína en alrededor de 370 ratones modificados genéticamente para sobreexpresar la forma humana de la proteína alfa-sinucleína y mostrar síntomas como la pérdida de la neurotransmisión dopaminérgica, la acumulación de alfa-sinucleína o la pérdida de fibras dopaminérgicas. ¿El resultado? Se recuperaba la transmisión normal de dopamina, que suele deteriorarse en las primeras fases del párkinson.

Tan buenos resultados dio la prueba, que decidieron evaluar la eficacia del tratamiento en otro modelo animal, cuya anatomía del cerebro es más cercana a la humana. Gracias a la empresa biotecnológica n-Life Therapeutics, con quienes elaboraron la molécula, contactaron con el Rush University Medical Center de la Universidad de Chicago, donde probaron la molécula en monos ancianos que tenían una acumulación de alfa-sinucleína similar a la de los pacientes con párkinson. «Fue una prueba piloto, con cuatro monos de control, o sea sanos, y cuatro monos enfermos, pero logramos reducir la expresión de la proteína entre un 50% y un 60%. Es muy interesante y alentador», resume Bortolozzi.

La investigación, publicada ahora en 'EBioMedicine', del grupo de The Lancet, arrancó en 2016 cuando el equipo comenzó a dar forma a la molécula. «Es un oligonucleótido que tiene una secuencia que lo que hace es reconocer el ácido ribonucleico (ARN) mensajero que codifica para la proteína alfa-sinucleína. Cuando se unen estas dos moléculas, se favorece la degradación del ARN mensajero de la alfa-sinucleína y se inhibe de esa manera la síntesis de esa alfa-sinucleína», explica Bortolozzi.

Eso sí, había que mejorarlo. Al fin y al cabo la proteína alfa-sinucleína está presente en nuestros cerebros y si la eliminas completamente se genera una toxicidad. «Debíamos -cuenta la investigadora- dirigir la molécula hacia las neuronas vulnerables a esta proteína, que son las dopaminérgicas». Así que mejoraron químicamente el oligonucleótido para indicar el camino correcto a las neuronas vulnerables. «Lo que hicimos fue unirle en un extremo de esta secuencia indatralina, que es una molécula mucho más pequeña pero muy interesante porque reconoce a un transportador que solo se expresa en las neuronas dopaminérgicas», detalla. De esta forma, la indratalina funciona como un vehículo que va directo hacia donde se necesita la presencia del oligonucleótido. En 2018, una vez se demostró que la molécula no generaba ningún tipo de toxicidad en animales sanos, los investigadores daban un segundo paso con el apoyo de la Fundación Michael J. Fox para modificar genéticamente los ratones sobre los que se ha testado la molécula.

Dado que la administración intracerebroventricular en pacientes humanos sería muy farragosa, los investigadores quieren aumentar su potencia y la duración del efecto para su administración intranasal, que en las pruebas con ratones solo lograba reducir en un 30% la proteína alfa-sinucleína. «Combinarlo con tratamientos como la inmunoterapia podría resultar muy eficaz», concluye.